Panofskys Dreistufenmodell unterscheidet zwischen vor-ikonografischer Beschreibung, ikonografischer Analyse und ikonologischer Interpretation und erlaubt es, Kunstwerke als kulturelle Symptome ihrer Epoche zu lesen. Entwickelt aus Alltagsbeispielen und jahrelanger kunsthistorischer Praxis, gewann sein zunächst tabellarisch skizziertes Modell in späteren Fassungen zunehmend an Klarheit. Daneben widmete er sich der Frage nach dem Begriff der Renaissance selbst: In seinem Aufsatz „Renaissance and Renascences“ von 1944 unterschied er zwischen der eigentlichen Renaissance und früheren mittelalterlichen Rückgriffen auf die Antike, etwa der karolingischen Erneuerung und den Wiederbelebungen des 12. und 13. Jahrhunderts, und prägte mit dem „principle of disjunction“ einen Begriff für das nur vereinzelte Zitieren antiker Formen vor der eigentlichen Wiedergeburt der Antike im 15. Jahrhundert. Klassische kunsthistorische Aufgaben wie die Ermittlung ikonografischer Programme gehörten in der Emigration ebenso zu seinen Forschungsinteressen wie Fragen nach strukturellen Parallelen zwischen Kunst, Philosophie und Naturwissenschaft. Bereits 1936 unternahm Panofsky zudem mit hohem theoretischem Anspruch den Versuch, das damals neue Medium Film als legitimes Objekt kunsthistorischer Analyse zu etablieren. Panofskys 1943 erschienene Dürer-Monographie, locker und flüssig aus seinen Vorlesungen entwickelt, richtete sich zugleich gegen eine germanophile Vereinnahmung des Künstlers und sprach Fachleute wie Laien gleichermaßen an.
In seinem monumentalen Spätwerk über die frühniederländische Malerei von 1953 gelang ihm mit der Aufdeckung verborgener Sinnschichten – der sogenannten „disguised symbolism“ – die kunsthistorische Neubewertung einer ganzen Epoche. Seine Schriften wurden in zwanzig Sprachen übersetzt, eine Fülle von Auszeichnungen bezeugt seinen großen Einfluss auf die amerikanische wie die europäische Kunstgeschichte. Seit den 1960er-Jahren wurde sein Modell vor allem wegen des Anspruchs auf wissenschaftliche Objektivität kritisiert, manche Kritiker sahen darin sogar die Gefahr einer Kunstgeschichte ohne Kunstwerk. Dennoch erfuhr sein Ansatz, etwa unter semiotischen Vorzeichen, immer wieder Revitalisierungen und wurde weit über die Kunstgeschichte hinaus aufgegriffen, von der Filmwissenschaft bis zur visuellen Kulturwissenschaft, die bis heute mit den von ihm geprägten Denkfiguren arbeiten. Auch außerhalb der Fachwelt lohnt die Beschäftigung mit seinem Denken, denn seine Grundfrage betrifft jeden, der vor einem Bild steht: Was sehen wir wirklich, und was übersehen wir, weil uns der historische Kontext fehlt?